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胆道闭锁诊断及治疗指南(2018版)

胆道闭锁(BA)

是婴儿期常见的严重肝胆系统疾病之一,以肝内、外胆管进行性炎症和纤维化为特征;如不及时治疗,晚期会出现胆汁性肝硬化、门静脉高压、肝衰竭。目前早期诊断困难,手术治疗效果欠佳,可能与诊断方法、Kasai手术标准化程度及该病知识普及程度有关。制订一个明确、可靠并在临床上切实可行的指南是当下亟需解决的问题。

本指南涵盖近年来相关研究,将所有证据基于GRADE系统[1],包括质量分析(风险评估)及证据推荐强度进行评定,为胆道闭锁诊疗工作提供指导。

1 定义

胆道闭锁是一种病因不明的波及肝内、外胆管闭塞性病变,导致胆汁淤积及进行性肝纤维化直至肝硬化并危及患儿生命的疾病[2]。

2 流行病学

胆道闭锁发病率具有种族和地区差异。非白种人胆道闭锁发病率是白种人的2倍[3],亚洲发病率高于欧美。法国:0.51/10 000[4],英国:0.60/10 000[5],瑞士:0.56/10 000[6],北美:1/10 000[7],日本:1.04/10 000[8]。中国大陆相关BA发病率数据统计不全面,中国台湾地区为1.78/10 000[9]。

3 临床分型

3.1 Kasai分型

按肝外胆管闭锁不同部位进行分型,Ⅰ型:胆总管闭锁(5%),包括树枝样(tree-like)和云雾状(cloudy);Ⅱ型:肝管闭锁(3%);Ⅲ型:肝门部闭锁(92%)[10]。

3.2 Davenport分型

特发性/孤立型、巨细胞病毒相关型(IgM)、囊肿型、综合征型(合并多脾及内脏转位)[11]。

3.3 Ohi分型

按照Kasai标准分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型;Ⅲ型闭锁远端胆管形态分为通畅型、纤维条索型、发育不良型、混合型;近端胆管形态分为扩张型、发育不全型、胆湖型、纤维条索型、纤维斑块型及发育不良型[12]。

推荐意见1:

4 临床表现

(1)生后黄疸延迟消退(足月儿大于2周,早产儿大于3周),或消退后再次出现,并持续性加重。

(2)粪便颜色逐渐变浅至白陶土色,尿色加深至浓茶色。

(3)腹部膨隆,肝脾肿大,腹壁静脉曲张等。

(4)由于脂溶性维生素吸收障碍导致营养不良或生长发育迟缓。

推荐意见2:

5 伴发畸形

胆道闭锁并脾脏发育异常综合征(BASM)是指胆道闭锁合并脾脏畸形(双脾、无脾、多脾),以及其他畸形,如十二指肠前门静脉、奇静脉引流的下腔静脉缺失、非典型肝动脉、内脏转位、肠旋转不良、双叶右肺、心脏和胰腺畸形、腹腔内脏转位等。其中腹腔内脏转位患儿,预后差[13],尤其是伴发严重心脏畸形患儿术后易出现肝肺综合征,病死率较高[14]。

推荐意见3:

6 筛查

6.1 粪便比色卡

异常粪便颜色包括白陶土色至浅黄色,正常粪便颜色包括黄色至绿色。患儿出现大便颜色异常时间存在差异,但粪卡筛查能够提醒患儿家长及时就医,及早确诊。目前粪卡筛查已经在日本、加拿大、瑞士等国家,以及中国台湾地区广泛开展,大大降低了Kasai手术日龄,提高了自体肝生存率[15-16]。

推荐意见4:

6.2 超声

超声筛查主要参考指标有胆囊形态学改变及胆囊收缩功能。如果胆囊形态不规则,胆囊不可见或者长度小于1.5 cm,或胆囊囊壁僵硬而毛糙、厚度不均,胆囊收缩率在20%以下,则认为胆囊发育异常。若胆囊呈条索状或无囊腔,进食前后胆囊体积没有明显变化,对胆道闭锁筛查有提示作用[17]。

推荐意见 5:

6.3 胆红素筛查

经皮胆红素测定属无创操作,简单易行,其测出胆红素值与血清胆红素水平呈直线相关,可对黄疸患儿做连续性动态观察[18]。

推荐意见6:经皮胆红素测定,简单无创,可用于观察黄疸患儿胆红素变化趋势(1C)。

7 辅助检查

7.1 血肝功能检查

血清胆红素水平升高≥300 mg/ml,直接胆红素水平占总胆红素50%以上时,可怀疑胆道闭锁[19]。谷氨酰转移酶(GGT)是胆管系统损伤敏感指标,GGT增高可表示胆管梗阻。血清胆汁酸升高提示有胆管梗阻及肝细胞损害,但其影响因素较多[20]。

推荐意见 7:

7.2 超声检查

可以反复使用、非侵入性和经济性较高。主要参考指标有肝门纤维斑块、胆囊形态改变、肝动脉增粗、肝包膜下血流信号增多及肝硬度。肝门区纤维斑块是肝外胆管纤维化残留于门静脉分叉处、回声反射增强区域,存在则高度怀疑胆道闭锁。胆道闭锁患儿的肝动脉直径显著大于同年龄非胆道闭锁婴儿。超声发现胆道闭锁肝脏包膜下血流信号明显高于非胆道闭锁婴儿,但影响因素较多[17]。FibroScan是一种基于剪切波技术的弹性成像测量方法,可以检测肝纤维化,在鉴别胆道闭锁与非胆道闭锁中有一定价值 [21]。

推荐意见8:

7.3 放射性核素肝胆显像

胆囊或肠道中无放射性核素显影,可考虑胆管梗阻。缺点:其他胆汁淤积性疾病亦可造成该结果,假阳性率较高。

7.4 磁共振胰胆管成像

磁共振胰胆管成像结合薄层扫描各角度观察均未见肝外胆管显示,或见到不连续肝外胆管结构应考虑胆管梗阻,但假阳性率较高。

7.5 十二指肠引流液检查

对十二指肠液进行胆红素测定判断胆管梗阻。缺点是有创,假阳性率高,临床上使用较少。

7.6 经内镜逆行胰胆管造影

在直视下纤维十二指肠镜通过十二指肠乳头插入胆管进行造影,显示肝外胆管系统则排除胆道闭锁。小于3个月的婴儿较难进行,可诱发胰腺炎和胆管炎。

推荐意见9:

7.7 肝组织病理检查

肝组织病理检查应在生后6周后进行,组织取样方式分为术前肝活组织检查和术中肝活组织检查。胆道闭锁患儿肝组织切片镜下可见:胆管增生、胆栓形成、胆汁淤积、汇管区炎症细胞浸润、汇管区纤维化及桥接坏死、胆管板发育异常等[22]。肝活组织检查对鉴别诊断胆管发育不良、遗传代谢性肝病及其他胆汁淤积性疾病有比较重要的意义,可评价肝脏损伤程度及肝内胆汁淤积情况。术前肝活组织检查受年龄限制,可有假阴性结果,需多次穿刺明确诊断。术中肝活组织检查可取组织量相对较多,可作为胆道闭锁的辅助诊断及鉴别诊断方法。

推荐意见10:肝活组织检查可作为胆道闭锁辅助诊断及鉴别诊断方法(1B)。

7.8 腹腔镜探查及术中胆管造影

胆汁淤积的患儿,常规检查不能确诊时,应尽早进行探查。手术探查可直接观察肝脏淤胆情况、肝被膜下血流及胆囊。可将胆囊置管造影,观察肝外胆管及肠内有无显影,若不显影,不能轻易诊断胆道闭锁。近端胆汁过于黏稠堵塞胆管可造成假阳性,需要反复冲洗或加压注射造影剂,或选择胆总管远端临时阻断造影,避免误诊。若胆囊瘪小或仅胆囊痕迹,无法注入造影剂,应解剖肝门直接观察有无肝管[23]。

推荐意见11:手术探查及术中胆道造影可明确诊断胆道闭锁(1A)。

8 鉴别诊断

需要与以下疾病进行鉴别:胆管发育不良、进行性家族性肝内胆汁淤积症、Citrin缺陷病、酪氨酸血症Ⅰ型、α1-抗胰蛋白酶缺乏症、先天性胆汁酸合成障碍、其他胆汁淤积性肝病。

推荐意见12:

9 Kasai手术

9.1 适应证

明确诊断为胆道闭锁者,且没有以下禁忌证者,可行Kasai手术。

9.2 禁忌证

(1)严重肝纤维化,不主张行Kasai手术;(2)患有严重畸形,评估认为不能耐受手术者,不宜做Kasai手术;(3)胆道造影和肝活组织检查结果示非胆道闭锁的患儿,禁做Kasai手术。

9.3 手术方式

(1)开腹Kasai手术;(2)腹腔镜Kasai手术。

9.4 手术步骤

(1)右肋缘下切口,经胆囊切开置管行术中胆管造影;(2)解剖并切除胆囊,结扎胆管残迹远端,横断后向近端游离,暴露门静脉及分支,必要时打开肝桥;(3)解剖肝门部纤维组织块,结扎自纤维组织块深面回流至门静脉的静脉分支(腔镜手术可电凝切断静脉分支),使肝门部纤维组织块的解剖平面达左右门静脉入肝处,且完全游离;(4)剪除肝门部游离的纤维组织块,两侧不应超过门静脉入肝处,深面不应剪到肝包膜;断面压迫止血,局部可加用止血材料压迫止血,慎用电凝止血;(5)距Treitz韧带远端15~25 cm处将空肠切断,保留空肠胆支30~45 cm处空肠行端侧吻合,结肠后隧道提至肝门处;(6)肝门-空肠吻合:紧贴纤维块下缘缝合后壁(尽量不要缝合在门静脉上,避免术后发生消化道出血),前壁与肝脏表面缝合;(7)关闭横结肠系膜裂孔以及肠系膜裂孔;(8)酌情放置引流管于右侧肝肾隐窝。

推荐意见13:

9.5 Kasai术后用药

9.5.1 激素

激素治疗存在争议,服用类固醇少数患儿会出现一些副作用,如消化道出血和穿孔[24-25]。可供选择方案包括(但不限于)有2个,方案1为泼尼松龙4 mg·kg-1·d-1,术后肠功能恢复后开始晨服,1次/d,服4周;后减为2 mg·kg-1·d-1,服4周;再减为1 mg·kg-1·d-1,服4周后停药。方案2为甲基氢化泼尼松于术后开始静脉注射,使用剂量为10、8、6、5、4、3、2 mg·kg-1·d-1,共7 d;再口服泼尼松龙2 mg·kg-1·d-1,服4周;后减为1 mg·kg-1·d-1,服4周后停药。

推荐意见14:术后激素使用可以改善毛细胆管水肿,具有抗炎作用(1C)。

9.5.2 抗生素

术后静脉滴注三代头孢不短于2周,后改为口服三代头孢3~6个月[26]。

推荐意见15:术后使用三代头孢进行抗感染治疗(1B)。

9.5.3 利胆药

熊去氧胆酸有细胞保护作用,可替代亲脂性、去污剂样的毒性胆汁酸,还可促进肝细胞的分泌作用和免疫调节。口服熊去氧胆酸10~30 mg·kg-1·d-1,2次/d,术后进食即可开始服用,一般维持6~24个月。

推荐意见16:术后使用熊去氧胆酸来改善胆汁排放状况(1C)。

9.5.4 保肝药

葡醛内酯可与含有羟基或羧基的毒物结合,形成低毒或无毒结合物由尿排出,具有保护肝脏及解毒作用。复方甘草酸苷是肝细胞膜保护剂,减轻肝损伤时局部炎症反应。还可抑制细胞色素C的释放,抑制肝细胞凋亡。

9.5.5 脂肪酸及维生素

术后患儿需常规补充中链脂肪酸和脂溶性维生素A/D/E/K。

9.6 术后胆管炎

(1)诊断标准:无其他部位感染的发热(>38.5 ℃)、进行性黄疸加重、大便颜色变浅、感染指标升高;(2)胆管炎分期:早期胆管炎(≤1个月),危害大,发生炎症后局部坏死、肉芽,吻合口瘢痕形成可堵住肝门小胆管,使手术失败或需再次手术。晚期胆管炎(>1个月),影响胆汁排泄,出现肝脏炎症反应,加重肝硬化;(3)治疗:应做血微生物培养,使用对微生物敏感性高的抗生素。经验用药可静脉滴注三代头孢联合甲硝唑,或用碳青霉烯类抗生素联合丙种球蛋白。对于反复发作胆管炎的患儿,应做超声检查是否有肝门部胆湖形成或发生肝内囊肿[27]。

推荐意见17:

9.7 术后并发症[28]

(1)术后肝内胆管扩张或囊肿,可伴肝内结石形成,表现为黄疸或胆管炎反复发作时,可行经皮经肝胆管引流术;(2)自体肝长期生存时,出现食管胃底静脉曲张时,建议做胃镜检查,结扎或硬化剂治疗扩张的静脉;(3)胆道闭锁引发的肝功能不全,患儿可能发生肝肺综合征,建议长期监测动脉血氧饱和度;(4)术后肝脏肿瘤偶有报道,如肝细胞癌和胆管细胞癌。可定期检测血甲胎蛋白以及定期肝胆超声检查便于早期发现。

9.8 预后

胆道闭锁预后不良与以下因素有关:胆道闭锁类型、伴发畸形、手术时间晚、术后反复发作胆管炎、严重肝脏纤维化 [29]。

9.9 疫苗接种[30-31]

(1)激素冲击治疗≥14 d的患儿,接种灭活疫苗最好在冲击治疗前2周或治疗后再接种,减毒活疫苗在治疗前4周或治疗4周后再接种;(2)对于激素冲击治疗<14 d的患儿,灭活疫苗接种无禁忌;减毒活疫苗在治疗期间不推荐接种,停用激素后即可以接种;(3)对于小剂量激素治疗的患儿,接种灭活疫苗,无需延迟。对于减毒活疫苗,长期接受低剂量免疫抑制治疗的患儿需要评估发生麻疹和水痘等传染病的风险以及疾病对患儿影响的严重程度,充分权衡利益与风险,酌情推荐减毒活疫苗接种。

10 随访

胆道闭锁患儿术后应加强营养支持,术后定期随访。查血常规、肝功能、超声。可疑门静脉高压症患儿建议做胃镜检查。若患儿肝衰竭,腹水增多较快,及时考虑肝移植治疗,为患儿生存争取时间。

推荐意见18:胆道闭锁患儿Kasai术后应形成定期随访机制(1A)。

11 肝移植手术

婴幼儿的肝移植技术预后很好,远期生长发育非常接近正常儿童[32]。胆道闭锁患儿如果不进行治疗,通常在2岁之内死于肝硬化或者肝衰竭[33]。

推荐意见19:

推荐意见20:胆道闭锁患儿肝功能失代偿时应当首先进行肝移植评估(2B)。

11.1 肝移植手术适应证及手术时机

胆道闭锁肝移植手术的适应证为:失代偿期肝硬化,肝衰竭,门静脉高压导致的反复消化道出血,慢性肝病引起的生长迟缓、瘙痒症、肝肺综合征、反复发作的胆管炎、肝肾综合征、肝脏恶性肿瘤(胆管细胞癌)。符合上述任何一条或者几条都需要行肝移植术[33]。胆道闭锁Kasai术后3个月,如果总胆红素>100 μmol/L,应该迅速进行肝移植评估,如果总胆红素在34~100 μmol/L,或者胆红素不高,但出现保守治疗效果不佳的胆汁性肝硬化或者门静脉高压,应该考虑行肝移植术前评估[33]。Kasai术后3个月,如果胆红素恢复正常,在术后10年非移植患儿生存率为75%~90%;如果Kasai术后3个月胆红素仍高,术后3年的非移植患儿生存率为20%[34]。Kasai术后胆管炎可以显著降低术后1、3、5年生存率(80%、51%、23% vs 92%、76%、76%,P<0.01)。

推荐意见21:

推荐意见22:

11.2 术前评估与准备

肝移植术前评估应进行肝脏病学评估,营养和发育评估,心肺功能评估,肾脏功能评估,口腔卫生评估,麻醉风险评估,必要的疫苗接种和病毒感染筛查。肝移植术前应该评估回顾患儿的病史,化验检查资料,明确诊断,评估合并症,并发症,并对相关并发症及合并症给予适当的治疗。通过影像学检查评估肝脏血管变异情况。肝移植术前进行营养支持能够改善患儿和移植物的生存率以及神经系统发育的预后[35-36]。肝病患儿移植前牙源性感染会导致移植手术取消或者延迟,以及肝移植后败血症。移植前应该进行口腔健康评估与管理。如果腹水危及患儿的呼吸功能,且患儿对抗腹水的药物治疗无反应时可采用放腹水或者经颈内静脉门体分流术(TIPS)来进行有效的治疗[37]。慢性肝病的患儿通常得不到充足的疫苗接种,肝移植前接种疫苗比移植后接种疫苗更容易获得免疫保护。EB病毒和巨细胞病毒可通过病毒特异性血清学检查检出,对进行肝移植评估的所有供受体应当进行此项检查。对于活体肝移植的供体需要进行详细的医学评估与心理评估。

推荐意见23:肝移植术前需做影像学评估受体的肝脏血管类型及变异(1B)。

推荐意见24:肝移植术前需评估患儿营养状况,必要时给予静脉营养支持治疗(1B)。

推荐意见25:

11.3 肝移植手术方式

肝移植供体来源:公民逝世后捐献供体(婴儿肝脏,成人肝脏),其中成人肝脏根据需要进行劈离(原位或者体外);活体供体;多米诺供肝。肝移植手术方式:经典术式,背驮式,辅助式。供体的类型:全肝,肝左外叶,左半肝,右半肝(带或不带肝中静脉),右后叶,单肝段。供受体血型不合患儿肝移植术前ABO血型抗体滴度应该低于1∶16[38]。2岁以下的小儿行血型不合肝移植与血型相同或相合的小儿肝移植有相似的受体及移植物生存率[39]。

推荐意见26:移植物以成人供体的肝左外叶以及婴幼儿全肝移植物为主(1B)。

11.4 肝移植术后管理

肝移植术后给予他克莫司或者环孢霉素A为主的免疫抑制方案,联合或不联合霉酚酸酯、甲泼尼龙。其他可选用的免疫抑制剂还包括雷帕霉素等。肝移植术后需定期监测主要免疫抑制剂药物浓度、血常规、肝肾功能、巨细胞病毒、EB病毒、HBV血清学标志物、移植肝脏超声。

推荐意见27:

推荐意见28:激素通常在肝移植术后3~6个月撤除(1C)。

推荐意见29:

11.5 胆道闭锁

肝移植手术预后胆道闭锁患儿肝移植术后5年生存率为82%~98%[40-41]。胆道闭锁患儿肝移植术后10年生存率为71%~90%[33]。美国对1976例胆道闭锁肝移植患儿进行随访,10年移植物生存率为73%,患儿生存率为86%[42]。日本肝移植协会统计的日本小儿活体肝移植患儿和移植物的1、5、10、15和20年的生存率分别为91.6%、91.5%、87.1%、85.4%、84.2%和90.5%、90.4%、84.6%、82%、79.9%[33]。

推荐意见30:肝移植治疗胆道闭锁预后良好(1A)。

11.6 肝移植术后并发症

移植后早期(术后3个月内)主要的并发症包括肝动脉血栓形成、门静脉血栓形成[43-44]、败血症、排斥[45]、病毒感染[46-48](特别是巨细胞病毒感染和EB病毒感染)、急性肾损伤、液体失衡。移植后远期(3个月以上)并发症包括肝动脉血栓形成、门静脉血栓形成、下腔静脉或者肝静脉梗阻、胆管狭窄、切口疝、免疫抑制剂副作用(特别是慢性肾脏疾病)、高血压、糖尿病、肿瘤的形成(如移植后淋巴增殖性疾病)。

推荐意见31:

12 结语

本指南有助于临床医师了解胆道闭锁诊断及治疗方法的适应证和局限性,规范胆道闭锁的诊断及治疗,指导临床工作。同时,本领域尚有较多问题有待进一步研究验证和阐明,需在今后工作中不断总结、修订及完善。

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引证本文:中华医学会小儿外科学分会肝胆外科学组,中国医师协会器官移植医师分会儿童器官移植学组. 胆道闭锁诊断及治疗指南(2018版)[J]. 临床肝胆病杂志, 2019, 35(11): 2435-2440.

本文编辑:林姣

公众号编辑:邢翔宇