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含钙肾结石遗传学研究进展

Sayer JA. Progress in Understanding the Genetics of Calcium-Containing Nephrolithiasis. J Am Soc Nephrol. 2017 Mar;28(3):748-759. doi: 10.1681/ASN.2016050576. Epub 2016 Dec 8. PMID: 27932479; PMCID: PMC5328168.

肾结石病是一种常见的疾病,给全球卫生保健系统带来巨大负担。钙基结石约占肾结石病的 75%,这些结石的发病率正在增加,这表明环境和饮食因素正在根据先前存在的遗传背景起作用。结石病的家族性质和显著的遗传性是已知的,最近的遗传学研究已经成功地确定了可能参与肾结石形成的基因。通过使用高通量测序技术,肾结石病单基因病因的检测变得更加可行,也促进了结石病新的单基因病因的发现。然而,大多数钙结石形成剂仍为未确定的基因型。全基因组关联研究和候选基因研究涉及一系列参与肾小管处理成石底物(如钙、草酸盐和磷酸盐)以及结晶抑制剂(如柠檬酸盐和镁)的基因。此外,结石形成者肾组织的表达谱提供了一种探索疾病途径的新方法。正在测试新的动物模型,以探索这些最近发现的机制和治疗干预措施,希望这将提供转化见解,以阻止肾结石发病率的增加。

肾结石很常见;在美国,结石病的总体终生风险为8.8%。1肾结石可能与两种代谢综合征有关2和断续器3并给卫生服务带来巨大负担。大多数结石含钙,约占所有结石的75%。先前在双胞胎和肾结石家族中的研究已经证实了肾结石风险的遗传性。4,5多种遗传和环境因素很可能诱发肾结石疾病的风险。有趣的是,全球儿童和成人中肾结石的发病率都在增加。1,6–8这种增加与一系列环境影响有关,包括饮食变化,如高动物蛋白和高钠摄入量。9,10此外,由于女性结石率上升,男性结石疾病与女性相比的传统模式正在缩小。11在这里,我们将讨论钙结石病的基本方面,并回顾目前在已知代谢危险因素的背景下对钙结石病的单基因和复杂疾病原因的理解。了解这些分子参与者,以及肾结石疾病的新动物模型,将有助于确定潜在的疾病机制和潜在的新疗法。

含钙肾结石是最常见的肾结石类型。一系列全身性病因可能诱发钙结石形成,包括炎症性肠病、原发性甲状旁腺功能亢进和肾小管性酸中毒。然而,在大多数人中,这些是不存在的。相反,尿液中的代谢因素(最常见的是高钙尿症)会导致结石形成环境。证据指出草酸钙结石在由间质性磷灰石沉积物制成的肾的锚定部位形成,称为Randall斑块。12,13然而,在钙盐尿过饱和的条件下,结石的形成可能来自Bellini导管尖端和髓质内收集管内的晶体沉积物。14结石形成的最明显的环境危险因素是低液体摄入量引起的脱水,其他危险因素包括高膳食动物蛋白和钠。单基因形式的肾结石很少见,但他们的研究提供了了解潜在病理生理学和开发新疗法的机会。

如上所述,特发性钙肾结石的病因很可能是涉及基因和环境因素的复杂相互作用的结果,然而,越来越多的单基因原因(表 1),其中许多可以在童年时期出现,提供了一些重要的见解。最常见的肾结石类型是草酸钙,潜在的代谢因素(如高钙尿症、高草酸尿症和枸橼酸尿症)可能指向特定病因。

高草酸尿可能是由于原发性高草酸尿症(PH,1型,2型和3型)的罕见单基因疾病,或者更常见的是由于肠道高草酸尿症17 (图 1)或特发性高草酸尿症。PH的分子遗传学及其相关表型最近已被审查和更新。18PH包括一组罕见的常染色体隐性遗传疾病(患病率为1:58,000),导致草酸盐过度产生并导致高草酸尿症,导致肾结石和肾钙质沉着症。随后的 CKD 导致系统性草酸中毒。PH的三种已知遗传原因(AGXT,GRHPR和HOGA1)最近与属于罕见肾结石联盟PH登记处的335名患者的队列中的表型相关。出现症状的中位年龄非常早,为5.2岁。18

图 1.草酸盐代谢和肠肾小管草酸盐转运模型。(A)膳食草酸盐在80至130mg / d之间,其中5%-15%通过肠阴离子交换剂吸收(B)。肠道内的草酸盐与钙结合,并通过粪便排出。低钙饮食增加肠道草酸盐的吸收。草酸盐降解细菌,如草酸甲膈基因,在防止草酸盐过度吸收方面发挥作用。吸收不良综合征可能导致缺乏这种细菌并促进草酸盐的过度吸收。草酸盐的内源性产生发生在肝脏内(15-45mg / d)。继发于AGXT、GRHPR或HOGA1突变的常染色体隐性遗传性 PH 可导致系统性草酸病(内源性产生 >100 mg/d)和高草酸尿症。图由霍普等人修改而成。(B)一种提出的小肠上皮细胞转运蛋白模型突出了草酸盐转运/交换中的分子参与者。顶端草酸盐转运蛋白包括阴离子交换剂SLC26A6(PAT1)和SLC26A3(DRA),它们分别介导草酸盐的分泌和摄取。硫酸根阴离子转运蛋白(SAT1,SLC26A1)位于基底外侧膜上,并允许硫酸盐再吸收以换取阴离子(包括Cl−, 六氯甲烷化物−、草酸盐和 SO42−).Slc26a6(Pat1) 的小鼠敲除模型导致草酸盐分泌减少和重吸收的总体净增加,从而增加了过滤的草酸盐负荷并诱发草酸钙沉淀。Slc26a3(DRA)敲除小鼠表现出草酸盐吸收减少和尿草酸盐水平降低(而人SLC26A3突变引起先天性氯化物腹泻)。Slc26a1 (Sat1) 的小鼠敲除导致草酸盐肠道分泌减少,导致高草酸血症和高草酸尿。人SLC26A1突变通过假定的类似机制导致肾结石。(C)草酸盐被肾小球自由过滤。SLC26A6位于近端小管的顶端膜上,并与NaDC-1(钠依赖性二羧酸共转运蛋白(由SLC13A2编码))形成复合物。SLC26A6抑制NADC-1,因此当它主动将草酸盐输送到滤液中时,柠檬酸盐的吸收减少。此外,顶端SLC26A6将氯化物交换成其他阴离子(包括Cl−, 六氯甲烷化物−,以及42−),因此允许草酸盐和硫酸盐回收。SLC26A1 (SAT1) 定位于基底外侧膜。Slc26a1敲除小鼠是高氧草酸的(即使在没有膳食草酸盐的情况下),表明Slc26a1在减少尿草酸盐分泌方面起作用。

AGXT(PH1)的表型约占该队列的三分之二,是最严重的,ESRD年龄较早。GRHPR(PH2)突变(9%的队列)是下一个严重的突变,其次是HOGA1(PH3)(队列的11%)。有趣的是,HOGA1突变的患者出现得最早,但肾功能下降最慢。与PH1和PH2相比,该组的38名患者的肾钙质沉着症较少,高草酸尿水平不太明显。该组的ESRD水平较低,表型更良性,表明随着年龄的增长,对HOGA水平的敏感性降低。1811%的具有PH临床和生化诊断的家庭仍未解决。18代谢评估证实,PH1患者肾钙质沉着症的发病率高,尿草酸盐水平较高。尿羟乙酸盐,L-甘油酸盐和HOGA的升高可能不允许足够的差异来确认PH亚型,并且分子遗传分析被强调为确认诊断的最精确方法。18PH 的晚期表现可能发生,必须在考虑肾移植之前进行诊断。19

通过对肾结石队列的检查,可以发现有关单基因结石病的其他信息。以前认为仅占所有肾结石的2%,20两项遗传学研究表明,单基因形式的肾结石病可能更常见。下一代测序允许对单基因肾结石中涉及的基因进行高通量分析。例如,在肾结石形成者的混合儿科(106)和成人(166)队列中,40名患者(近15%)具有单基因原因。21然而,应该注意的是,这不是随机选择的人群,而是从专科中心和诊所招募的患者,可能允许富集罕见结石病患者,因此可能高估了罕见单基因原因的贡献。22在143名肾结石或肾钙质沉着症患者的儿科队列中,再次从专科诊所招募,在24名患者中发现了单基因原因(16.8%)。23在常染色体隐性基因中发现了纯合子和复合杂合子突变,包括ATP6V1B1、ATP6V0A4、CLDN16、SLC3A1、CYP24A1、SLC12A1和AGXT。杂合子变异在假定的显性遗传性疾病基因中进行了描述,包括ADCY10,SLC4A1,SLC9A3R1,SLC34A1和VDR。另一个警告是,在这项研究中,并非所有与结石相关的基因都有其作用机制、相关的正常生理学或与突变相关的表型。例如,ADCY10编码碳酸氢盐敏感的腺苷酸环化酶,该酶已被暗示,但尚未证实在常染色体显性遗传性吸收性高钙尿症中起作用。24

从其他罕见的单基因结石病症中也获得了新的见解。编码钠依赖性磷酸盐转运蛋白 2c 的 SLC34A3中的双等位基因突变导致遗传性低磷酸盐血症性佝偻病伴高钙尿症。25双等位基因SLC34A3突变患者也可能显示高钙尿、肾钙质沉着症和肾结石,但没有骨表型。有趣的是,杂合子SLC34A3携带者具有类似于特发性高钙尿症的生化表型,并且可能不一定伴有骨病。Dasgupta等人研究了来自27个具有SLC34A3突变的家庭的133个个体的队列。2616% 的杂合子携带者出现肾脏钙化,尤其是血清磷酸盐降低的携带者。这提醒人们,肾结石形成者的详细生化表型可能指向潜在的分子遗传学诊断,并且结石形成的家族模式遗传永远不应被忽视。此外,这些严格的单基因,特别是隐性疾病的概念可能必须部分重新定义,因为杂合性或二基因性也可能导致(较轻)表型,仅在其他环境或饮食触发因素(例如液体摄入不良或阳光照射)时才出现。

毫不奇怪,参与维生素D途径的基因与肾结石形成有关。27自从发现CYP24A1突变作为婴儿特发性高钙血症的原因以来28该基因突变的表型谱已经扩大。成人钙结石病患者可能表现为双等位性CYP24A1突变,儿童期无症状。29指向这种罕见的肾结石单基因病因的生化特征是血清钙升高或血清钙水平升高和甲状旁腺激素抑制。突变导致 25-羟基维生素 D-24-羟化酶功能丧失,25-羟基维生素 D 是一种作用于 24-羟基 25-羟基维生素 D(至 24,25-二羟基维生素 D)以及作用于 24-羟基 1,25-二羟基维生素 D(作用于 1,24,25-三羟基维生素 D 的关键酶)。肾结石表型可通过增加维生素 D 摄入量和阳光照射来显示。30肾结石表型可见于单个杂合子突变以及双侧位改变。31,32重要的是,针对CYP450依赖性酶抑制的疗法可用于控制1,25-二羟基维生素D水平,33尽管使用氟康唑等药物进行长期治疗可能不可行。

总之,这些来自单基因病例系列和肾结石形成队列的结果表明,单基因结石疾病(表 1)必须以系统的方式进行筛选,以了解“特发性结石形成者”之间的遗传负担。仍然令人着迷的是,如果发生突变,导致含钙结石的罕见单基因原因的基因(例如ATP6V1B1和SLC34A1)已被确定为携带结石形成的风险等位基因,在更广泛的人群研究中,将在下面讨论。

最近,对SLC26A1作为编码硫酸盐阴离子交换蛋白SAT1的高草酸尿症候选基因的兴趣已经增长。小鼠模型(星期六1−/−)显示继发于高草酸尿症的肾小管和膀胱中肝毒性和结石形成的表型。34SAT1是一种上皮转运蛋白,在肾脏(在肾近端肾小管上皮细胞和集合管的基底外侧膜处),肝脏(肝细胞的正弦膜)和肠(图 1),其中它充当硫酸盐交换剂,允许草酸盐分泌。34–36最近报道了SLC26A1中的变体对人草酸钙形成的贡献。在一项试点研究中,Dawson等人研究了13名复发性草酸钙结石形成的患者。在一名重度肾钙质沉着患者中发现了一种罕见的杂合变异体 p.M132T,但未进行分离分析和对其他家庭成员的研究。这个诱人的故事为348名肾结石或肾钙质沉着症患者的更大规模的候选方法奠定了基础,其中30种遗传原因以前被排除在外。37在一名来自马其顿的患者中,5岁时出现草酸钙结石,并确诊为高草酸尿症,在SLC26A1中发现了复合杂合子突变。在第二名患者中,来自亲缘父母,在SLC26A1中鉴定出单个纯合子变异,但草酸盐的24小时尿液正常。功能研究证实了转染HEK293T细胞中阴离子交换的缺陷。37这些结果表明,SLC26A1是自体隐性草酸钙结石病的一种新的遗传原因,在肠道和肾小管草酸盐转运(图 1).然而,目前尚不清楚除草酸钙结石形成外,哪种特定的代谢表型有助于临床医生识别这些患者。不幸的是,相关基因SLC26A6未被纳入该候选基因筛选,尽管最近有证据表明Slc26a6-空小鼠具有高草酸尿症和草酸钙尿石症。38最近,一项将来自中国的225种草酸钙结石形成剂与201种健康对照组进行比较的筛查表明,SLC26A6在人类肾结石疾病中的一种错义变异。39发现疾病组13例患者和对照组2例患者具有杂合变异p.G539R。相比之下,在排除了AGXT和GRHPR突变的8名高草酸尿症患者中,SLC26A6的变异没有被发现是重要的遗传因素。40

特发性含钙结石的遗传性之前已经详细讨论过。20家族聚类、病例对照研究和统计建模都强烈指向肾结石病的遗传成分(高达个体风险的一半)。事实上,大约35%的石质成型者有受影响的家庭成员。41–43

通过使用允许进行大规模遗传研究的现代技术,我们对这种形成含钙肾结石的遗传倾向的理解已经取得了一些进展。以前通过全基因组关联研究(GWAS)鉴定的与钙肾结石相关的基因包括SLC34A3,44 中国注册航空器14,,45 SLC34A1, ,AQP1, 大千万国集团,和46 联魔47 (表 1).最近,Oddsson等人使用冰岛人的全基因组测序数据进行了GWAS,48结石患病率高的人群。49这种方法的样本量为5419名患者,导致鉴定出与ALPL中的肾结石相关的内源性序列变异(rs1256328)(编码碱性磷酸酶同工酶),并建议与CASR(编码钙传感受体)相关联,CASR是肾结石形成的已知候选基因。50此外,SLC34A1(编码钠依赖性磷酸盐共转运蛋白2型)和TRPV5(编码瞬时受体电位阳离子通道V5,别名上皮钙通道1)中的错义变异也与复发性肾结石有关。48

ALPL是结石病的一个有趣的候选基因。内源性风险等位基因与血清ALP水平升高有关。此外,还检测到与低血清ALP相关的保护性错义等位基因(rs149344982)。48ALPL在肾脏的近端小管中表达,在那里它的作用是水解焦磷酸盐,一种结石形成的抑制剂,51游离磷酸盐。因此,肾结石风险似乎是肾小管焦磷酸盐和磷酸盐产生之间的平衡。ALPL中的双烯型神经功能丧失突变可引起低磷血症综合征,可能表现为婴儿高钙血症、高钙尿症和肾钙质沉着症,并与低 1,25-二羟基维生素 D 水平相关。52ALPL在骨形成中也起着至关重要的作用,成骨细胞上的膜相关ALPL对于骨矿化至关重要。骨吸收和骨矿化的不平衡会增加肾脏钙化的风险。

SLC34A1中相关且预测为功能失调的变体,编码一种钠/磷酸共转运蛋白,由Oddsson发现48还提示肾小管腔磷酸盐水平与肾结石风险有关。SLC34A1的罕见变异可见于低磷血症性肾结石/骨质疏松症患者(在线孟德尔遗传在男性:612286)53SLC34A1中的常染色体隐性突变已在婴儿高钙血症和肾脏磷酸盐消耗患者中被发现。杂合子亲属显示肾钙质沉着症和肾结石的发生率增加。54

作为对GWAS研究的补充,候选基因方法已经确定了许多可能与钙肾结石相关的基因的变异,其中一些已经在不同的人群中复制。这些包括化学反应,55–57断续器,58,59断续器,60,61断续器,62,63和普劳。64,65令人惊讶的是,最近对40个可能影响尿钙排泄的已知候选基因(包括CASR)的分析并没有证实已知基因中的罕见变异在调节尿钙排泄中的作用。66重要的是,在冰岛GWAS中确定的CLDN14中的变体45在尿钙水平低和高的受试者之间没有差异。这些研究的综合结果证实了肾结石遗传学的复杂性和挑战。

编码真空 H(+)-ATPaseB1亚基的 ATP6V1B1 突变是肾结石和肾钙质沉着症的一种罕见的单基因形式。双烯型突变可导致常染色体隐性遗传性远端肾小管性酸中毒伴听力损失,患者可能出现肾钙质沉着症和肾结石。67在最近的一项基因型表型研究中,对555名结石登记患者进行了基因分型,发现ATP6V1B1(p.E161K)内的单核苷酸多态性(rs114234874),68这已被证明在体外具有功能重要性,尽管在计算机预测中该变体是良性多态性的。32名患者被确定为该变异的杂合子,并且在一定的饮食限制下和氯化铵负荷后,发现具有较高的尿pH值,并且倾向于磷酸钙结石形成。因此,这种单核苷酸多态性,即使在杂合子状态下,也可能带来肾结石的风险。该变异在ExAC数据库(http://exac.broadinstitute.org/)中的频率约为3%,因此该变异可能是一般人群中磷酸钙结石风险的关键变量。

不同的途径与特发性钙结石形成有关13并且最近已经过审查。69,70这些假设包括以下假设:贝里尼导管内的尿液可能形成腔内晶体聚集体,从而允许磷酸钙沉积,以及兰德尔斑块(由间质羟基磷灰石沉积物形成)可能允许尿草酸钙沉淀。13,71这两种机制都依赖于钙盐的尿过饱和,并且这些代谢风险因素背后的遗传学已被证明是难以捉摸的。

特发性高钙尿症最初由奥尔布赖特于1953年定义,其中22名肾结石患者在血清钙水平正常和血清磷酸盐水平低的背景下被证明具有高尿钙水平。72这些患者似乎从肠道中高吸收钙,并且肾小管对钙的重吸收减少,导致钙结石形成的代谢倾向。这种高钙化结石形成的倾向是可遗传的73但潜在的分子遗传学仍然模糊不清。74事实上,特发性高钙尿症仍然是与肾结石相关的最常见的代谢异常。75在定义高钙尿症时必须小心,因为尿钙排泄率是连续变量,其对结石形成的影响也可能是连续的。Curhan认为,尿钙异常的特定截止值并不总是合适的,因为结石形成的风险随着钙排泄的增加而增加,即使在其“正常”范围内也是如此。76同样有趣的是,代谢危险因素(如高钙尿症)与结石形成风险之间的关联因年龄而异。76例如,在较年轻的队列中,女性有更明显的高钙尿症,这在较老的队列中不会持续存在。在对照人群中也经常注意到高于“正常”的钙排泄。因此,在解释涉及特发性高钙尿酸结石成型剂的遗传学和其他研究时,必须考虑这些细微差别,因为危险因素是一个连续变量,而不是二元的。

兰德尔斑块本身可能被视为结石形成的危险因素,尽管这仍然存在争议。表面的兰德尔斑块区域已被证明与钙排泄和结石形成率相关。77最近对人草酸钙结石剂中Randall斑块组织的全基因组表达谱分析显示,多个基因的调节发生了变化,途径分析涉及氧化应激,促炎,肾功能不全和肾小管离子转运。78这些新颖的研究预示着兰德尔斑块和肾结石的分子靶向治疗的开始。

用于治疗肥胖症的胃旁路手术是环境变化如何影响结石形成发生率的直接例子。79这个改变肠道解剖结构和微生物群的极端例子指出了肠道和肾脏与血清电解质维持之间的密切关系。肠道微生物组在确定泌尿化学中起着重要作用,未来理解肾结石疾病的策略将需要检查宿主基因组及其与肠道菌群基因组(如草酸杆菌甲裂基因)的相互作用。此外,饮食改变可能80 通过表观遗传机制调节基因表达。表观遗传机制调节基因表达。81因此,我们在全球范围内看到的肾结石发病率的逐渐上升为某些肾结石表型提供了一个机会,可以在遗传易感个体及其亲属中更容易(和理解)地揭示出来。

肾结石形成的动物模型历来依赖毒素(如乙二醇)来诱导肾道内的钙化。纯遗传模型更难生成,但是有一些很好的例子可以证明最近的进展(表 2).黑腹果蝇长期以来一直是黄皮尿的既定疾病模型,果蝇小管仍然是探索结晶遗传学的模型系统。82事实上,在果蝇中操作黄嘌呤脱氢酶途径最近将锌作为矿化的驱动因素,然后使用锌转运敲低的遗传模型证实了这一点。83在人肾活检组织的Randall斑块中也注意到锌病灶,这暗示锌在钙化的开始中。83有几个与肾结石疾病相关的基因在果蝇小管中富集。事实上,SLC26A6(编码dPrestin)的果蝇同系物似乎具有保守的氯化物和草酸盐交换功能,并且最近已被用于探索草酸钙结晶的治疗抑制剂。84这种基础生物学研究可能在未来对人类结石病产生重要的转化作用。

斑马鱼(Danio rerio)是研究肾脏发育的有用模型生物,然而,由于缺乏尿液浓缩能力,斑马鱼体内不会出现肾结石。值得注意的是,表现出严重生长迟缓和骨骼缺陷的trpm7突变体早在受精后5天就出现了类似于发育中的肾小管腔内的肾结石的矿化沉积物,85这与血清中钙和镁水平的降低有关。86该缺陷指向斑马鱼trpm7在骨骼发育过程中钙和镁稳态中的作用。哺乳动物TRPM7编码广泛表达的阳离子通道,对镁稳态至关重要,但与人类肾结石无关。

肾结石的小鼠遗传模型出人意料地有限。最近的一篇综述强调了间质性钙质沉着症的模型,例如缺乏尿素,Opn,Npt2a和Nherf1的小鼠。这星期六1−/−小鼠提供了草酸钙结石形成的新模型,其中在肾皮质小管和膀胱的管腔中观察到草酸钙晶体,可用于筛选新疗法。34鉴于现在已经在Sat1同源物SLC26A1中鉴定出人类突变,需要进一步探索针对该通道以防止高草酸尿症的疗法,这种小鼠模型将促进这一点。在相关的遗传模型中,Slc26a6-小鼠出现草酸钙结石,继发于肠道草酸盐分泌缺陷,导致血浆草酸盐水平升高和高草酸尿症。38钙结石形成的另一种机制可能是由于枸橼酸尿症,因为尿柠檬酸盐通过抑制钙结晶和沉淀来抑制结石的形成。有趣的是,最近发现SLC26A6与邻近的柠檬酸钠转运蛋白NaDC1(SLC13A2)相互作用,位于近端小管的顶端膜(图 1),并允许互惠调节。90SLC26A6的破坏导致柠檬酸盐的肾小管重吸收增加,随后缺乏抑制性底物,以防止在相对较高的尿草酸盐状态下结石形成。基于钙和镁的肾小管吸收增加,通过组织特异性敲除claudin-10(一种紧密连接蛋白)产生显示肾钙质沉着症的小鼠模型,该蛋白主要局限于Henle的厚上链环,并参与调节细胞旁重吸收钠和H2O.91与CLDN16,CLDN19和CLDN14一起,越来越多的证据表明完整的细胞旁离子摄取对于预防钙结石形成的重要性。

TRPV5编码钙选择性瞬时受体电位通道,该电位通道在肾上皮细胞中表达。断续器5−/−小鼠表现出高钙尿症和肠道对钙的过度吸收,通过Trpv6上调介导。92断续器5−/−小鼠还具有骨表型,皮质和小梁骨厚度减少,骨吸收受损,涉及破骨细胞功能的TRPV5。93最近,已经描述了高钙尿症的常染色体显性小鼠模型(在N-乙基-N-亚硝基脲诱变程序后产生),其中Trpv5错义等位基因p.S682P与肾高钙尿症有关,涉及远端卷曲小管中的异常钙处理。然而,人TRPV5的多态性与尿钙排泄率无关,或该钙通道中的功能缺陷95迄今为止,还没有令人信服的致病性突变被描述。

遗传性高钙化结石形成大鼠模型现已进入其第95代近亲繁殖,继续提供有关钙结石形成的信息数据。这是一个高度相关的模型,用于考虑高钙尿症和结石形成的潜在复杂遗传学,因为它证明了疾病的多基因性质,概括了人类疾病的许多方面,并反映了人类骨矿物质疾病。遗传性高钙化结石形成大鼠表现出钙转运失调,伴有肠道对钙的过度吸收,骨吸收增加,肾小管钙重吸收减少,介导这些组织中维生素D受体表达的增加。96该模型允许探索饮食和药物干预,如外源性维生素D补充剂,噻嗪类利尿剂,96和枸橼酸钾对疾病表型的影响。97该特定模型背后的多基因遗传变异尚未完全阐明,但至少已经鉴定出一个数量性状位点(在1号染色体上)。98

肾结石形成的病理生理学是复杂的,但在许多情况下,证据强烈指出结石形成的遗传易感性。鉴于这种遗传性,现代基因组技术已经允许鉴定出越来越多的人类单基因结石疾病。然而,单基因结石病对肾结石形成者总人口的贡献是有争议的,必须通过更全面的临床遗传学研究来解决。GWAS和候选研究已经引导我们认识到肾小管钙和磷酸盐处理和结晶事件的复杂遗传的重要性。高钙尿症和高草酸尿症是结石形成的关键代谢危险因素,探索这一因素和其他危险因素的新基因和模型系统有望使新的治疗方法成为可能。